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三月十六，日本丰臣秀吉政权入侵朝鲜，朝鲜王朝求援大明，帝命李如松、麻贵统领四万大军抗倭援朝，取得平壤大捷。
五月二十七，苗疆土司杨应龙叛变，帝命李化龙率兵平叛，大胜。
神宗二十年三月初七，大明朝内帑和太仓库银充足，帝启用南昌人刘綎，命刘綎、李如松亲率八万大军，并火炮、炸药等新火器对关外女真族，进行毁灭式打击，历时半年，建州女真、海西女真、东海女真三大部落皆亡，俘虏青壮两千人，帝命坑之。
八月二十五，帝命开通海路贸易，源源不绝的财富自海上而来，海外传教士更是带来番薯等农作物种子，帝悦，言文化自由，自此不禁外来教派进入中原传教，西域明教也因此得以重返中原。
神宗二十一年二月十日，镇武堂编纂武经一部，帝赐朱希孝镇武伯，并命镇武堂搜寻骞霄烈裔的龙兽壁图下落。
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